催化加氫是一類基礎(chǔ)而重要的合成反應(yīng)，約占化學(xué)合成制藥反應(yīng)類型的14%，是藥物生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟。同時(shí)，氫化反應(yīng)是國家“兩重點(diǎn)，一重大”所涉及的重點(diǎn)監(jiān)管危險(xiǎn)化工工藝。
基于國家對綠色制造和安全環(huán)保的新要求，當(dāng)前嚴(yán)格限制新建批次催化加氫產(chǎn)能設(shè)施。此外，催化加氫反應(yīng)一般需要使用鈀、釕、銠等貴重金屬催化劑，放大生產(chǎn)成本較高。
連續(xù)催化氫化技術(shù)將連續(xù)流技術(shù)和氫化反應(yīng)技術(shù)相結(jié)合，在一定溫度和壓力下，物料和氫氣連續(xù)通過固定床反應(yīng)器，對催化劑進(jìn)行固載，現(xiàn)已成為廣泛應(yīng)用于非均相催化氫化生產(chǎn)的“更綠色、更安全、更高效”的革命性工藝。
與批次反應(yīng)相比具有諸多優(yōu)勢——連續(xù)氫化反應(yīng)器體積減小90%以上，持液量、氫氣滯留量相應(yīng)減小90%以上，有效提高反應(yīng)安全性。同時(shí)，單位體積產(chǎn)能提高10倍以上，三廢生成量、人工和操作步驟大幅降低。伴隨安全環(huán)保要求的日益提高，未來連續(xù)氫化工藝在制藥領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用空間。
圖：連續(xù)氫化和批次反應(yīng)對比
長期以來，凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ/6821.HK，以下簡稱“凱萊英”）持續(xù)深耕先進(jìn)綠色制藥技術(shù)的開發(fā)與商業(yè)化應(yīng)用，通過提供“本質(zhì)安全+環(huán)境友好”的顛覆性技術(shù)革新，賦能全球合作伙伴的創(chuàng)新與發(fā)展。作為最早在國內(nèi)開展連續(xù)氫化業(yè)務(wù)的CDMO公司之一，凱萊英前瞻性地將連續(xù)氫化業(yè)務(wù)作為公司重要工藝技術(shù)研發(fā)戰(zhàn)略目標(biāo)之一——這與法規(guī)及行業(yè)發(fā)展相向而行。
經(jīng)過多年積累，凱萊英已具備了連續(xù)氫化從研發(fā)到生產(chǎn)的全流程服務(wù)能力。在小試研發(fā)初期，凱萊英建立獨(dú)特的高壓高通量平臺(tái)，該平臺(tái)不僅能對氫化反應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模的優(yōu)化篩選，還對氨氣、一氧化碳、乙烯、丙烯等其他氣體進(jìn)行研究，日均產(chǎn)能可達(dá)300個(gè)反應(yīng)/天。
值得一提的是，凱萊英連續(xù)氫化團(tuán)隊(duì)已建立起超過1000種連續(xù)催化氫化專用的粉末和顆粒催化劑庫，包括市面上常見的Pt、 Pd、Ru、Rh、 Ir、Cu、 Ni、Co等。
此外，還引進(jìn)了具有超高強(qiáng)度和阻燃特性的新型高度石墨化載體技術(shù)。在高壓高通量平臺(tái)及豐富的篩選庫的加持下，每天可研究超過100種催化劑，以往可能需要數(shù)周甚至數(shù)月才能完成的催化劑研究工作，凱萊英連續(xù)氫化團(tuán)隊(duì)可在1周甚至2天內(nèi)完成，研發(fā)效率顯著提升。
對于多變量的氫化參數(shù)研究，凱萊英專門搭建了適用于HTP-DoE的篩選平臺(tái)，有效促進(jìn)了工藝研發(fā)初期對反應(yīng)的理解和認(rèn)知。
目前凱萊英擁有連續(xù)氫化從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)，中試到生產(chǎn)的完整流程和設(shè)備。在連續(xù)工藝研發(fā)階段，可同時(shí)滿足10個(gè)以上克級到公斤級等項(xiàng)目的開發(fā)工作。
公司自主設(shè)計(jì)搭建的自動(dòng)化連續(xù)氫化評價(jià)平臺(tái)目前已更新至第3代，可實(shí)現(xiàn)完全的從原料到產(chǎn)物的連續(xù)流動(dòng)過程評價(jià)。在工藝優(yōu)化中，商業(yè)可購買的催化劑將被優(yōu)先選用，同時(shí)研發(fā)團(tuán)隊(duì)具備自制及改性催化劑的能力，可依據(jù)項(xiàng)目需求進(jìn)行催化劑的定制與大規(guī)模合成。
圖：DOE參數(shù)設(shè)計(jì)及關(guān)鍵工藝指標(biāo)響應(yīng)
氫化反應(yīng)是復(fù)雜的“氣、液、固”三相反應(yīng)過程，放熱過程的甄別監(jiān)測既關(guān)乎安全也影響著工藝指標(biāo)的控制。連續(xù)反應(yīng)的放熱過程與間歇反應(yīng)明顯不同。在小試階段，不同級數(shù)的放熱過程對反應(yīng)的影響微乎其微，但當(dāng)反應(yīng)器放大到一定程度時(shí)就需要針對不同階段的放熱量實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的溫度控制，否則局部熱點(diǎn)無法釋放將使反應(yīng)溫度失控。
凱萊英研發(fā)團(tuán)隊(duì)開發(fā)出連續(xù)反應(yīng)量熱方法，可準(zhǔn)確測得反應(yīng)不同階段的放熱量，以及各階段反應(yīng)溫度的精確控制方法，保證反應(yīng)工藝的可靠性與穩(wěn)定性。此外，研發(fā)團(tuán)隊(duì)針對放大過程中氣液分布、氣液傳質(zhì)系數(shù)、停留時(shí)間分布等影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素建立了完整的參數(shù)測量方法，結(jié)合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究，總結(jié)出一套完整的工程放大準(zhǔn)則以及工藝優(yōu)化和工藝控制策略。
圖：反應(yīng)停留時(shí)間分布(RTD)測定
2021年，凱萊英研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了中試規(guī)模的連續(xù)催化氫化工藝放大，并在22~23年實(shí)現(xiàn)了多個(gè)連續(xù)催化氫化項(xiàng)目中試Demo生產(chǎn)。
期間，研發(fā)團(tuán)隊(duì)建立了標(biāo)準(zhǔn)的工程參數(shù)測試平臺(tái)并完成首個(gè)商業(yè)化反應(yīng)器設(shè)計(jì)。該設(shè)計(jì)能在低流速下保證反應(yīng)器良好的傳質(zhì)性能以及接近平推流的停留時(shí)間分布。以反應(yīng)器設(shè)計(jì)為核心，設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地提出了適用于連續(xù)裝置的分布式控溫系統(tǒng)和冷凝分離一體化設(shè)備，保證了商業(yè)化反應(yīng)器的多段精準(zhǔn)控溫，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了設(shè)備多功能設(shè)計(jì)，降低了設(shè)備整體成本。
圖：中試級別連續(xù)氫化反應(yīng)裝置
在中試及商業(yè)化放大方面，凱萊英已建成符合法規(guī)的滿足GMP生產(chǎn)的中試車間，可實(shí)現(xiàn)數(shù)百公斤級至噸級的生產(chǎn)放大。在生產(chǎn)設(shè)備方面，凱萊英目前已有設(shè)備產(chǎn)能約100Kg/d, 未來一年內(nèi)計(jì)劃產(chǎn)能300Kg/d，可滿足不同客戶和項(xiàng)目的各類需求。
在2024年年初已完成首個(gè)連續(xù)氫化數(shù)百公斤級NDA驗(yàn)證生產(chǎn)，另有潛在生產(chǎn)訂單項(xiàng)目5項(xiàng)，共計(jì)產(chǎn)能約20mt。迄今，凱萊英連續(xù)氫化技術(shù)已在超過50個(gè)項(xiàng)目中得到應(yīng)用。
圖：商業(yè)化連續(xù)催化氫化裝置一角
梅花香自苦寒來，十年壯志磨一劍。2024年凱萊英迎來了首個(gè)噸級連續(xù)催化氫化商業(yè)化訂單，10噸級連續(xù)氫化商業(yè)化裝置于2024年6月份正式投入運(yùn)營生產(chǎn)。裝置運(yùn)行壓力達(dá)7MPa，整體裝置的調(diào)試運(yùn)行均由凱萊英研發(fā)和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)獨(dú)立完成。
裝置連續(xù)平穩(wěn)運(yùn)行2個(gè)多月以來，已成功完成某重要客戶商業(yè)化項(xiàng)目的全部8批生產(chǎn)。連續(xù)催化氫裝置的生產(chǎn)能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高過氫化釜，該項(xiàng)目的成功實(shí)施體現(xiàn)了凱萊英有能力承接大型連續(xù)催化氫化項(xiàng)目生產(chǎn)，也標(biāo)志著凱萊英氫化生產(chǎn)能力出現(xiàn)質(zhì)的飛躍。
凱萊英堅(jiān)持“技術(shù)驅(qū)動(dòng)”，以“綠色化學(xué)”理念引領(lǐng)行業(yè)變革、造福全球客戶，用產(chǎn)品作為普適性技術(shù)平臺(tái)的試金石，不斷檢驗(yàn)、優(yōu)化、升級技術(shù)工藝。作為CDMO行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)，凱萊英將持續(xù)在連續(xù)化學(xué)等“高端化、智能化、綠色化”的新質(zhì)生產(chǎn)力技術(shù)領(lǐng)域深耕探索、開拓創(chuàng)新，為制藥行業(yè)創(chuàng)造更大的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)價(jià)值！
