他唑巴坦屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是第三代抗菌增效劑，具有穩(wěn)定性好、毒性低、抑酶活性強等特點。1992年他唑巴坦鈉/哌拉西林鈉的復合制劑（1:8）首次在法國上市，目前在臨床上多是與其他藥物制成復方制劑聯(lián)合使用。
他唑巴坦類藥物市場規(guī)模較大，NewPort數(shù)據(jù)庫顯示，他唑巴坦制劑全球銷售額在2018年達到24.86億美元，相較于2017年的24.11億美元增長3.1%。其中以美國地區(qū)銷售額5.52億美元為最大，占比達到22.23%，其次是歐洲地區(qū)，銷售額為5.47億美元。他唑巴坦制劑銷售額不斷增長意味著每年需要更多的原料藥。他唑巴坦原料藥2018年的全球?qū)嶋H消耗量為143.6噸，需求量較為龐大。
傳統(tǒng)工藝中他唑巴坦的合成路線冗長復雜，關(guān)鍵環(huán)節(jié)存在易燃易爆安全隱患。比如，在主流合成路線中會用到的疊氮鈉屬于劇毒品，又是比普通炸藥對熱更敏感的起爆劑；高錳酸鉀則是強氧化劑，與有機物、還原劑、易燃物如硫、磷等接觸或混合時有引起燃燒爆炸的危險，并且具有腐蝕性、刺激性，可致人體灼傷，吸入后可引起呼吸道損害。除了這些危險隱患，原料成本高、收率低、污染高，都是一直限制其商業(yè)應用的因素。
目前，他唑巴坦原料藥的主要合成路線有以下三條：以6-APA為起始原料、以青霉素G鉀鹽為起始原料和以舒巴坦為起始原料，如下圖所示。
A路線：是以6-APA為原料，是目前的主流合成路線，工藝相對成熟；但是缺點是合成路線較長，總收率不理想，并且合成過程中使用到易燃易爆的化學試劑，比如疊氮鈉、高錳酸鉀、乙炔等危險化學品。
B路線：以青霉素G鉀鹽為原料，起始物料價格相較于6-APA便宜；反應路線比A路線還多四步反應，且合成工藝中使用了溴素、疊氮鈉、高錳酸鉀、乙炔等危險易爆的物質(zhì)。
C路線：以舒巴坦為原料，但是舒巴坦的合成也是以6-APA為起始物料進行合成的，原料成本較高；并且甲基的疊氮化反應較難發(fā)生，不易工業(yè)化生產(chǎn)。
另有文獻報道，以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物為原料經(jīng)開環(huán)、氯甲基化、疊氮化、高錳酸鉀氧化、1,3-偶極環(huán)加成、脫保護等步驟合成他唑巴坦也可行。該路線步驟相對較短，但原料價格較高，對設備要求也高；關(guān)鍵是反應過程中需要使用汞氧化物，環(huán)境污染較為嚴重。
綜合來看，目前業(yè)內(nèi)合成他唑巴坦原料藥的傳統(tǒng)工業(yè)化路線是“不合格”的，在現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中需要使用疊氮鈉、高錳酸鉀、醋酸乙烯酯等易燃易爆化學品，由于存在較高的安全風險，國內(nèi)多家他唑巴坦原料及相關(guān)中間體生產(chǎn)廠商相繼發(fā)生安全事故。如果要從根本上解決這些問題，必然要賴于工藝技術(shù)的突破和改進，從合成工藝本身著手，開發(fā)更安全、更環(huán)保、更可靠的綠色合成工藝來替代傳統(tǒng)批次生產(chǎn)，力求從成本低廉的原料出發(fā)，得到高附加值的產(chǎn)物，解決合成他唑巴坦高危險和高污染的問題，滿足市場需求。
凱萊英醫(yī)藥集團（股票代碼：002821.SZ，以下簡稱“凱萊英”）技術(shù)團隊創(chuàng)新研發(fā)出一種安全的連續(xù)氧化新工藝，并成功應用于他唑巴坦前步反應重要中間體——他唑巴坦二苯甲酯（紅色虛線框內(nèi)）的合成中。這項新工藝采用雙氧水氧化替代傳統(tǒng)的高錳酸鉀氧化，減少了三廢生成量，尤其避免了含錳廢固的產(chǎn)生。粗略估算，每生產(chǎn)1噸他唑巴坦，可減少約40噸固廢產(chǎn)生。值得注意的是，反應的副產(chǎn)物僅為水，他唑巴坦二苯甲酯產(chǎn)品以固體形式的析出，反應完畢后僅經(jīng)過濾即可得到產(chǎn)品，后處理操作簡單，分離收率高達95.7％，產(chǎn)品的純度可達98％。此連續(xù)合成工藝避免了危險化學品的使用，最大限度地減少了廢物排放，可以稱得上“原子經(jīng)濟反應”。
原子經(jīng)濟性（Atomeconomy）概念是綠色化學的核心內(nèi)容之一?；瘜W反應的 “原子經(jīng)濟性”是指在化學品合成過程中，合成方法和工藝應被設計成能把反應過程中所用的所有原材料盡可能多的轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)物中?！霸咏?jīng)濟性”最早由美國斯坦福大學的B.M.Trost教授提出，他指出應該用一種新的標準來評估化學工藝過程，即選擇性和原子經(jīng)濟性。原子經(jīng)濟性考慮的是在化學反應中究竟有多少原料的原子進入到了產(chǎn)品之中，這一標準既要求盡可能地節(jié)約不可再生資源，又要求最大限度地減少廢棄物排放。理想的原子經(jīng)濟反應是原料分子中的原子百分之百地轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，不產(chǎn)生副產(chǎn)物或廢物，實現(xiàn)廢物的“零排放”（Zero emission）。近年來，開發(fā)原子經(jīng)濟性反應已成為綠色化學研究的熱點之一。B.M.Trost也因此獲得1998年美國“總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎”。
與此同時，凱萊英研發(fā)團隊在革新合成路線的基礎上，開發(fā)了連續(xù)反應生產(chǎn)工藝。連續(xù)反應工藝是一個原料連續(xù)進、產(chǎn)品連續(xù)出的過程，在單位時間內(nèi)參與反應的物料很少，安全風險大大降低。連續(xù)反應器的傳熱、傳質(zhì)效率遠遠高于批次反應釜，整個生產(chǎn)過程采用自動化控制系統(tǒng)，可對反應的相關(guān)參數(shù)（例如溫度、壓力、流速等）進行精確控制和實時反饋，進一步降低了安全風險、提高產(chǎn)品質(zhì)量。
凱萊英通過開發(fā)應用環(huán)保低碳的先進綠色創(chuàng)新技術(shù)，減少三廢排放，從源頭和終端進行控制，提高生產(chǎn)安全性。公司在他唑巴坦相關(guān)工藝開發(fā)中申請了兩項發(fā)明專利，其中一項已公開（他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，CN 109053767 A）。伴隨我國綠色低碳循環(huán)發(fā)展經(jīng)濟體系的建設的持續(xù)推進，綠色技術(shù)創(chuàng)新正成為全球新一輪工業(yè)革命和科技競爭的重要新興領域，凱萊英將充分發(fā)揮引領作用，為綠色發(fā)展提供新動力。
